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勇担实现高水平科技自立自强的时代使命******

　　党的二十大报告提出，坚持创新在我国现代化建设全局中的核心地位，加快实现高水平科技自立自强，加快建设科技强国。现在，世界新一轮科技革命和产业变革迅猛发展，我们既面临难得的历史机遇，又面临严峻挑战。我们只有加快实现高水平科技自立自强，才能在这场激烈的科技竞争中占有先机，把握住这千载难逢的历史机遇。本期光明网理论学术动态导读关注“科技自立自强”这一主题，欢迎网友踊跃参与讨论。

　　把握推进新时代科技强国事业“靠什么自立”“何以自强”关键命题。当前，科技创新成为国际战略博弈的主要战场，围绕科技制高点的竞争空前激烈，我们必须深刻把握推进新时代科技强国事业“靠什么自立”“何以自强”等关键命题，勇担服务高水平科技自立自强的时代使命。一方面，我们“靠什么自立”？一是重源头创新：加强应用牵引的基础研究。我们要始终保持强烈的忧患意识、机遇意识，牢牢把握当前和未来一段时期我国科技事业发展的主要矛盾，集聚力量进行原创性引领性科技攻关。二是抓关键核心：推进关键核心技术合力攻坚。我们要坚持问题导向，紧跟发展全局急需、国家安全急需、产业前沿急需，身先士卒投身和推动创新链产业链融合，合力打造高效强大的共性技术供给体系。三是建自主体系。我们要大力弘扬科学家精神，以中国特色、中国风格、中国气派的学科体系、学术体系、话语体系推动科技创新事业蓬勃发展。另一方面，思考我们“何以自强”？一是强核心力量：强化国家战略科技力量。我们要全面、系统、准确把握国家战略科技力量的内涵和外延，深刻把握科技工作对接多样化动态化国家战略的整体机制。二是强开放融合：深度参与全球科技治理。我们要深刻把握构建新发展格局对我国参与全球科技治理提出的新要求，助力我国通过创新产业转移和关键资源引进，加速调动内外创新驱动力。三是强第一资源：构筑科研创新人才高地。我们要始终坚定“我国教育是能够培养出大师来的”强烈自信，争做提携后学的铺路石和领路人。详情

　　以国家战略需求为导向，聚焦自立自强全面提升创新活力。科技创新是百年未有之大变局中的一个关键变量，我们要坚持创新在我国现代化建设全局中的核心地位，抢抓新一轮科技革命和产业变革的重大机遇，聚焦自立自强全面提升创新活力，为经济社会高质量发展提供更加澎湃的动力。一方面，聚焦体系建设，打造创新主体合力。要着力提升国家创新体系整体效能，畅通创新资源在各个创新主体之间、创新链条之间、创新环节之间的流通渠道；要加快形成支持全面创新的基础制度，创新研发创新平台和产业技术研究院建设模式。另一方面，立足基础研究，增强自主创新能力。要着力提高基础研究能力和水平，集聚力量进行原创性引领性科技攻关；要着力实施企业技术创新能力提升行动，实施更大力度的研发费用加计扣除、激励科技型中小企业创新的税收优惠等普惠性政策。同时，着眼关键领域，提高科技成果转化和产业化水平。要促进技术成果与重大需求相结合，强化企业主导的产学研深度融合，既要加大新一代信息通信技术、生命健康技术、智能芯片技术等领域关键节点的研发攻关力度，还要面向重点产业、新兴产业，着力推进创新链产业链资金链人才链深度融合。详情

　　新时代的优秀科技文化是实现高水平科技自立的深厚土壤。建设世界科技强国、实现高水平科技自立自强是党中央在新的历史方位作出的重大决策，而科技文化是建设世界科技强国、实现高水平科技自立自强的重要内容。中华民族素有文化自信的气度，坚定文化自信体现的正是中国精神、中国价值和中国力量。有了这种文化自信，我们就有了科技文化创新的定力，就有了科技文化创新的方向。事实上，世界科技强国的崛起都是以科技文化的发展繁荣为前提和基础的，因此，适应建设世界科技强国的需要，科技文化创新必须坚持目标导向与问题导向相统一、立足国内与全球视野相统筹，不断增强科技文化创新的主动性和自觉性，努力塑造符合新时代特点，满足经济社会发展要求，能够引领和支撑建设世界科技强国、实现高水平科技自立自强的现代科技文化。详情

　　教育、科技、人才一体化推进助力实现高水平科技自立自强。必须坚持走中国特色自主创新道路，教育、科技、人才一体化推进，加快实现高水平科技自立自强，打通从科技强到产业强、经济强、国家强的通道。一方面，教育、科技、人才一体化推进，是关乎国家和民族长远发展的重大战略擘画。改革开放以来特别是党的十八大以来的实践证明，建设社会主义现代化国家、推进中华民族伟大复兴，基础在教育、关键是科技、归根结底靠人才。另一方面，教育、科技、人才一体化推进，是在国际竞争中占据先机和优势的必然要求。当前，世界之变、时代之变、历史之变正以前所未有的方式展开，新一轮科技革命和产业变革迅猛发展，教育、科技、人才都是衡量一个国家综合国力的重要指标，我们必须以更大的力度、更实的举措，确保教育、科技、人才一体化推进，使我国拥有教育发展优势、科技比较优势、人才竞争优势。同时，教育、科技、人才一体化推进，是推动我国经济社会高质量发展的大势所趋。从全球范围和我国实际看，教育、科技、人才同经济社会发展加速渗透融合，教育、科技、人才一体化推进，是推动经济社会高质量发展的迫切要求和强大驱动，必须始终把教育摆在优先发展的战略位置，坚持走中国特色自主创新道路，全方位支持人才、帮助人才，千方百计造就人才、成就人才。详情

　　多措并举推动科技自立自强。推动技术标准与知识产权协同创新，是我国塑造发展新动能新优势、实现高水平科技自立自强的关键抓手，需不断明确标准与知识产权协同推进科技自立自强的前进方向，多措并举推动科技自立自强。第一，科技自立是科技自强的前提，实现高水平科技自立自强必须解决好关键核心技术领域的“卡脖子”问题。鼓励多元创新主体开放协作，部署应急攻关科技项目；完善科技自立的顶层设计与制度安排，通过全局性部署科技产业发展脉络。第二，科技自强是科技自立的进一步跃升，是国家科技实力的总体表征，实现高水平科技自立自强需要不断提升国家科技创新力和影响力。在创新力层面，注重科技产业的基础研究部署与前沿科技探索；在影响力层面，积极参与国际标准及规则制定。第三，实现高水平科技自立自强，需要战略性谋划标准与知识产权协同创新，通过关键技术路线攻关提升未来产业的专利质量以获得技术领先，通过标准创新网络构建提升未来产业的合法性地位以获得市场认可，提升未来产业国际市场话语权。第四，实现高水平科技自立自强需要部署国际和区域标准体系，进一步深化国家技术标准创新基地建设，鼓励国家标准创新网络构建，大力推进中外标准互认，构建与国际标准兼容的标准体系。第五，进一步完善标准与知识产权协同推进科技自立自强的保障机制，鼓励科技产业政策中融入更多有关标准参与和知识产权联营等方面的操作引导，加快标准、知识产权、技术市场等科技服务行业发展。详情

　　（光明网记者 赵宇整理）

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）